超敏性肺炎概述

• 疾病定义
  • 由抗原暴露引发的免疫介导性肺炎症
  • 分为纤维化和非纤维化表型
• 疾病行为
  • 非纤维化型：潜在可逆，症状急，治疗反应好
  • 纤维化型：慢性、不可逆，部分呈进行性肺纤维化（PPF）表现，预后差
• 发病率和患病率
  • 国际：发病率0.3 - 0.9/10万，占ILD病例2% - 47%
  • 澳大利亚和新西兰：在ILD患者中占比9.4% - 30%（ANZ ILD注册早期数据占9.4%，其他队列占16% - 30%）
  • 影响因素：地理、文化、遗传及检测方法

免疫发病机制

• 先天和适应性免疫反应引发急性肺炎症
• 慢性期出现纤维增生反应
• 纤维化与TH2介导的炎症和细胞因子有关
• 发病机制研究多基于非纤维化模型
• 新技术助力纤维化HP发病机制研究

发病危险因素

• 抗原暴露
  • 常见暴露源：鸟类（鸽子最常见）、水（污染物和病原体）、有机物（霉变干草、污染谷物青贮、堆肥、潮湿土壤等）、无机物（酸酐、异氰酸酯、甲基丙烯酸酯、氯乙烯、重金属等）、药物
  • 部分患者无法确定病因，预后可能较差
  • 抗原强度、时长和性质影响疾病进展
  • 职业相关暴露：农作物采摘、谷物精制、发酵食品生产、剥皮、畜牧业、伐木（有机物）；瓷砖工、牙科工作者、美发师、美甲师、货币工作者、实验室工作者（无机物）
  • 农业队列发病率：0.5%-4.4%
• 遗传因素
  • 特定基因多态性与HP发生和严重程度相关
  • 风险等位基因：MUC5B rs35705950、端粒维持基因
  • 其他关联：MHC II类区域、TNF-α启动子区域、免疫蛋白酶体/转运体等位基因
• 其他因素
  • 吸烟与HP进展风险
  • 病毒感染与环境抗原致敏

诊断

• 临床评估与多学科会诊
  • 对新诊断的ILD患者保持高怀疑指数
  • 详细评估暴露史（家庭、职业、药物、爱好），考虑暴露性质、持续时间、频率、强度及与症状发作的时间关系
  • 综合临床、影像和病理信息，理想情况在ILD多学科会议评估
  • 使用HP和ILD特定问卷辅助识别致病抗原（未广泛验证，本地适应版本可能有用）
  • 考虑自身免疫疾病，检测自身抗体
• 临床表现
  • 常见症状：呼吸困难、咳嗽、胸痛、全身症状、体重减轻（非纤维化型）
  • 体征：吸气性啰音、哮鸣音、吸气性爆裂音
  • 肺功能：限制性通气障碍为主，DLCO降低
• 影像学检查
  • HRCT成像：诊断和表型分型的重要组成部分，协议为仰卧位深吸气和完全呼气图像
  • 非纤维化HP的HRCT表现：弥漫性肺部异常（磨玻璃影、马赛克征、小叶中心结节）、小气道疾病特征
  • 纤维化HP的HRCT表现：网状影、牵引性支气管扩张、蜂窝状改变、“三密度”模式（高度特异）
  • 其他HRCT表现：并发肺气肿、肺动脉高压关联特征
  • HRCT鉴别诊断：与其他ILD（尤其是IPF）的鉴别，明确典型特征及放射学模式
• 支气管肺泡灌洗（BAL）分析
  • 淋巴细胞增多支持HP诊断，但无淋巴细胞增多不能排除
  • CD4:CD8比值： utility有限
  • 其他分析可揭示其他诊断
• 肺活检
  • 手术肺活检（SLB）：诊断价值高，但有风险
  • 经支气管肺冷冻活检：较微创的替代方法，与SLB一致性好
  • 经支气管钳活检：不推荐
• 组织病理学表现
  • 非纤维化HP：慢性细支气管炎、细支气管周围炎症、非坏死性肉芽肿
  • 纤维化HP：慢性纤维化性间质性肺炎、非坏死性肉芽肿，需与UIP-IPF鉴别
• 血清学检查
  • 检测方法：半定量免疫沉淀技术、ELISA、ImmunoCap
  • 检测对象：Saccharopolyspora rectivirgula、鸽子和虎皮鹦鹉蛋白、烟曲霉等特异性IgG
  • 临床意义：抗体滴度与疾病可能性相关，作为暴露和致敏的标志，但不一定指示因果关系；存在实验室间变异性
• 鉴别诊断
  • 与其他ILD区分，病因、病理、预后和管理不同

监测

• 监测频率：每三到六个月进行一次评估
• 监测方法：临床病史、肺功能测试（FVC、DLCO）、六分钟步行测试、定期HRCT
• 辅助检查：超声心动图、多导睡眠图、骨密度测定

预后

• 预后因素
  • 内在因素：年龄较大、男性、自身免疫特征、遗传因素
  • 暴露因素：抗原不明、暴露时间长、吸烟
  • 生理学指标：FVC低、DLCO低、6MWT时氧饱和度下降
  • 影像学：纤维化、UIP模式、蜂窝囊肿
  • BAL：淋巴细胞计数低
  • 组织病理学：UIP或纤维化NSIP模式
• BAL淋巴细胞增多：可能预测对免疫抑制的反应，缺乏与不良生存相关
• 预后预测：目前尚无单一变量可可靠预测预后

治疗

抗原回避

• 识别和避免致病暴露
• 消除源比个人防护设备更有效
• 药物诱导的HP：基于严重程度停药
• 公共卫生措施：改善 insulation

药物治疗

• 免疫抑制治疗
  • 皮质类固醇：用于有炎症特征的患者（证据质量低）
  • 免疫抑制药物：类固醇 sparing 剂，纤维化HP中证据有限
  • 治疗持续时间：不明确，部分病例可在2年后减量
• 抗纤维化药物
  • 适应症：纤维化型HP经抗原修复后仍进展（无论是否有免疫抑制），视为PPF疾病行为
  • 药物：尼达尼布、吡非尼酮
  • 临床应用：
    • 尼达尼布：澳大利亚获批用于非IPF的PF-ILD（PPF），新西兰仅获批IPF未资助其他适应症；INBUILD试验显示降低FVC下降率，HP亚组非显著减少
    • 吡非尼酮：RELIEF试验显示降低FVC下降；小RCT显示在FVC、DLCO和6MWD方面优于常规治疗；提高无进展生存期
  • 早期抗纤维化治疗证据有限
• 治疗决策影响因素
  • 患者偏好、疾病严重程度、合并症、副作用、端粒长度和免疫抑制预期反应等影响剂量和疗程
  • 免疫抑制与疾病恶化存在时间关联时，停药决策更明确
  • 每3-6个月进行临床评估，包括系列肺功能测试
  • 用进展性影像学评估疾病恶化，HRCT量化炎症和纤维化特征辅助决策

非药物治疗

• 肺康复
  • 适用所有患者，可改善呼吸困难、疲劳、功能和健康状况
  • 鼓励有运动症状患者参与，早期疾病患者反应可能更好
  • 标准运动训练策略对ILD患者可能非最优，高强度间歇训练在研究中
  • 远程肺康复对慢性呼吸系统疾病有益，但对ILD或HP结局未完全明确
• 氧疗
  • 进展性肺纤维化患者可出现低氧血症
  • 严重慢性静息低氧血症患者推荐长期氧疗（≥15 h/天）
  • 孤立性运动性低氧血症患者使用移动氧疗的益处不明确，但可改善生活质量（长期影响未知）
  • 使用需共同决策（考虑患者和护理者负担）
• 肺移植
  • 自2007年起，ILD（含纤维化型HP）是肺移植最常见适应症且呈上升趋势
  • PPF表型的HP患者应尽早考虑移植
  • 转诊适用性考虑：合并症、预后、移植风险、患者目标
  • 移植后生存率：1、3和5年分别为85% - 89%、75% - 84%和70% - 84%；中位生存期9.2年（优于IPF）
  • 移植后复发：6%移植物因再暴露致病抗原复发，可通过避免抗原和增加免疫抑制控制
• 姑息治疗
  • 内容：症状管理支持措施和临终关怀
  • 适用基于证据的ILD策略，可改善症状控制、生活质量，减少医疗使用和住院死亡
  • 介入时机：健康状况恶化时
  • 症状缓解：控释吗啡可减少咳嗽频率（呼吸困难和咳嗽的支持措施有限）
  • 临终关怀：及时讨论，共同决策改善患病体验

急性加重

• 可能触发因素：持续强烈抗原暴露、感染、气道操作等
• HRCT特征表现，呼吸功能不同程度受损
• 治疗：去除抗原+大剂量皮质类固醇（通常有效，但有难治性致命病例）；怀疑/确诊细菌感染时用抗生素
• 预后：任何病因的急性加重与44.4%住院死亡率和较差长期预后相关；HP患者发生率低于IPF，结局更有利
• 危险因素：男性、吸烟、肺功能下降、HRCT上UIP特征
• 尼达尼布：INBUILD研究显示降低PPF患者急性加重或死亡风险，但无证据支持用于急性加重治疗

正在进行的临床试验

• 少量HP特异性试验评估吗替麦考酚酯、泼尼松龙和肺康复的作用
• 众多招募PPF患者（含纤维化型HP）的试验，部分II期有前景
• 需要专门针对HP队列的随机临床试验
• 合适患者应参与临床试验，澳大利亚和新西兰可在PACT网站查询
• 正努力改善和规范所有HP患者的试验参与机会

治疗总结

• 非纤维化型HP：通常用皮质类固醇和其他免疫抑制剂组合
• 纤维化型HP：澳大利亚尼达尼布获批用于进展性患者，新西兰仅IPF
• 所有患者应提供肺康复
• 进展性纤维化患者推荐氧疗、移植转诊和姑息治疗
• 急性加重影响长期生存，住院时可考虑大剂量皮质类固醇
• 部分患者可转诊临床试验

未来方向和未满足需求

• 发病机制、诊断和管理仍有许多问题未解决
• 临床登记和生物样本库对积累知识至关重要
• 需要更精确的诊断工具（生物、基因组、人工智能辅助成像生物标志物）
• 药物治疗需进一步评估，更个体化方法可能更适合
• 明确治疗顺序（停药、换药、加药）
• 干预目标不仅是延缓疾病，还要改善患者主观感受和生活质量（HP患者生活质量较差）
• 未来可进行遗传易感性分析，制定抗原避免策略和预防措施
• 投资公共卫生措施进行一级预防

结论

• HP病因、表现和疾病行为多样，诊断和管理具挑战性
• 对所有未分化ILD病例应怀疑HP，彻底评估暴露以识别和处理抗原
• 治疗需平衡炎症和纤维化特征，目标是减缓疾病进展和优化生活质量